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3个月不到，鲍哲南院士又发《Nature》！

2022-06-02 18:22:34 0 633

一、研究背景

人体软组织和器官是高度活跃的生物化学系统，包括生物分子，如神经递质和激素，精确控制各种生物过程。监测神经递质的动力学对于理解神经元和它们的目标之间的交流以及开发治疗性神经调节策略是至关重要的。在中枢神经系统(CNS)中，包括多巴胺(DA)和血清素(5-HT)在内的单胺类药物参与了情绪、唤醒和记忆等认知过程的调节。单胺信号失调是许多精神和神经疾病的共同特征，包括成瘾、重度抑郁症和帕金森病。在中枢神经系统之外，胃肠(GI)系统中的5-HT占身体5-HT的95%,并密切调节肠道功能和微生物群，是肠道-大脑通讯系统的重要组成部分。因此，人们对监测中枢神经系统和胃肠系统中单胺类物质的动力学非常感兴趣。

然而，研究体内生化信号的工具仍然有限。基因编码荧光传感器的最新发展在灵敏度、选择性和快速动态方面提供了许多优势。或者，分析伏安法为临床生物电子学应用提供了巨大的潜力，因为它普遍适用于没有转基因修饰的野生型动物，并已被用于研究人类参与者的单胺动力学。神经探针和生物电子学的最新进展主要集中在开发软的或小型化的电生理装置上。然而，目前用于伏安法神经递质感测的仪器大多依赖于二氧化硅封装的碳纤维电极，这些电极坚硬易碎，并且感测功能的可调性有限。这些刚性探针可能会导致早期设备故障或严重的炎症反应，因为大脑由于心肺循环和身体运动而不断运动和变形。类似地，胃肠道由一系列柔软、长且扭曲的器官组成，具有各种运动模式(蠕动或非蠕动)和丰富的机械感受器。在活跃运动的胃肠道中对5-HT动力学进行高保真电或光学测量是一个长期的挑战。

二、研究成果

神经递质在调节中枢神经系统和外周神经系统(包括胃肠道)的神经回路动力学方面发挥着重要作用。它们的实时监测将为理解神经功能和诊断疾病提供关键信息。然而，监测体内神经递质动力学的生物电子工具，特别是在肠神经系统中，还不发达。这主要是因为能够检查柔软、复杂和活动器官的生物传感工具有限。

今日，美国斯坦福大学鲍哲南院士、陈晓科教授等研究人员报道了一种称为NeuroString的仿组织、可拉伸的神经化学生物界面，它是通过将金属络合的聚酰亚胺激光图案化为嵌入弹性体中的互连石墨烯/纳米粒子网络来制备的。NeuroString传感器允许在行为小鼠的大脑中进行慢性体内实时、多通道和多路单胺传感，以及测量肠道中的血清素动力学，而没有不希望的刺激和干扰蠕动运动。所描述的弹性和适应性生物传感接口在研究神经递质对肠道微生物、脑-肠通讯的影响方面具有广泛的潜力，并且最终可以扩展到全身其他软组织的生物分子传感。

相关研究工作以“A tissue-like neurotransmitter sensor for the brain and gut”为题发表在国际顶级期刊《Nature》上。这是鲍哲南院士继3月23日的Nature、3月24日的Science之后的又一大作，厉害！

鲍哲南（1970年11月-），出生于江苏省南京市，毕业于芝加哥大学，化学家，美国工程院院士，中国科学院外籍院士，现为斯坦福大学化学工程系系主任、教授。她在制造用于柔性薄型显示器的全塑晶体管的新型高性能有机、高分子半导体材料方面作出了突出的贡献，开拓了高电荷迁移性质的聚合物半导体和空气中稳定的有机半导体材料的分子设计原理，这些材料可以采用溶液喷涂或印刷技术进行处理。她采用新的印刷技术制造了第一例高性能单晶有机半导体场效应晶体管，性能堪比无定型硅晶体管。她还创造了世界上第一例用有机晶体管驱动的全新结构的电子纸，曾获得世界杰出女科学家成就奖。2021年11月18日，中国科学院发布2021年院士名单，鲍哲南当选中国科学院外籍院士。

三、图文速递

图1. 用于感知大脑和肠道中神经递质的NeuroString

图2. NeuroString 电极在溶液中的电化学传感性能

在这里，作者介绍了一种柔软且可拉伸的石墨烯基生物传感神经接口，称为NeuroString，可与中枢神经系统和胃肠道组织无缝连接，并实现实时同步监测在两种组织中的单胺动力学(图1a-d)。选择石墨烯作为电极材料是因为其良好的生物相容性、快速扫描循环伏安法(FSCV)过程中的高超级电容响应、对胺氧化的已知催化活性，以及其原子级厚度导致的弯曲、拉伸和扭曲的高机械顺从性。然而，石墨烯单层在小于5%的应变下开裂。通过将表面修饰有过渡金属纳米颗粒的激光诱导石墨烯纳米纤维网络嵌入到聚苯乙烯-嵌段-聚y(乙烯-ran-丁烯)-嵌段-聚苯乙烯(SEBS)弹性体基质中来解决这一问题，以实现高水平的柔软性和可拉伸性，同时保留纳米材料独特的电化学性质(图1a)。

图3. 大脑中的神经化学感应

图4. 胃肠系统中的神经化学传感

作者还使用NeuroString进行实验，通过急性实验在猪模型中测量肠腔5-HT的动力学。多通道NeuroString可以同时测量胃肠道的不同部分。还在猪模型中检查了药物诱导的5-HT释放，并发现氟西汀(SSRI)和亚甲蓝(MB，一种单胺氧化酶抑制剂)的鸡尾酒药物导致活体小型猪中5-HT浓度增加。这些结果进一步验证了该设备在不同物种中实时亚秒级神经递质测量的功能，并可用于研究大型动物的神经递质动力学。最后，作者使用NeuroString传感器同时测量了纹状体CAT释放和结肠5-HT对小鼠摄入巧克力的反应，这是一种奖励和营养。尽管在摄入营养后30-60分钟也观察到结肠5-HT的升高(图4k，l)，但在动物摄入奖励巧克力后几秒钟内检测到纹状体猫的可再现释放模式，这一结果与小鼠胃肠道的典型通过时间一致。这一结果证明了使用NeuroString理解神经递质动力学及其在CNS–GI中的作用的潜力。

四、结论与展望

在这项研究中，作者通过开发基于石墨烯-弹性体复合材料的传感器，证明了NeuroString作为一种软生物电子接口，可以监控活体动物大脑和肠道中单胺类神经递质的动力学，包括DA和5-HT。由于具有类似组织的机械特性，NeuroString可以与胃肠道粘膜紧密接触，并与内窥镜等传统医疗检查设备兼容，用于无创生物分子监测。NeuroString允许在小鼠中枢神经系统中进行长期稳定和多重神经化学传感。在胃肠道中，NeuroString的可拉伸性和柔软性提供了与肠组织的高顺应性，而不会干扰蠕动运动，也不会引起不期望的刺激。NeuroString独特的弹性特征使其适合同时监测来自中枢和外周神经系统的神经递质信号，并有可能解决当前研究肠道化学动力学及其与微生物相互作用的技术限制。虽然继承了伏安法的局限性使得NeuroString的灵敏度和选择性总体上不如最新的基因编码荧光探针，但这种电化学方法有利于在人类中的转化使用。NeuroString还可以同时检测多个位置的多个生物分子。进一步的发展将致力于使用微加工/纳米加工来提高传感器的空间分辨率，通过结合不同的分子识别探针来提高其选择性和多重性，并最终将其与无线电子设备集成，并验证其长期植入性能。结合石墨烯表面化学提供的优异机械性能和化学传感的多功能性，作者预测NeuroString平台将很容易适用于研究灵长类动物体内各种信号生物分子和电生理信号的动力学。

五、文献

文献链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04615-2

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