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2023-12-07 09:20:25 0 529

一、研究背景

由于对映体纯手性产品作为药物和功能材料的需求日益增加，设计和发现对映体选择性催化剂一直是有机化学的一个持久目标。在过去的几十年里，以自由基物种为关键中间体的催化对映选择性反应取得了很大进展，报道了各种优秀的催化方法，包括使用Lewis酸、有机催化剂、过渡金属、酶催化剂和光催化剂。尽管取得了这些令人振奋的进展，但开发结构和功能不同的手性催化剂和机械上不同的催化反应是非常可取的，也是实现这一目标的挑战。

自由基常作为化学计量促进剂或中间体参与各种反应。相比之下，使用自由有机自由基作为催化剂仍然有限，因为这些物种的短寿命和高反应活性对实现有效的催化循环构成了显著的挑战。然而，它们特殊的化学性质可以促进显著的分子转化，而这些转化是其他已知催化方法不容易实现的。在这方面，一系列自由基物种被报道为环化反应的有效催化剂，包括硫基自由基、锡基自由基、氮自由基、溴自由基和硼中心自由基。然而，使用手性自由基催化剂的不对称反应仍然是一个艰巨的挑战。在这种情况下，自由基催化剂与前手性底物加成形成共价键，得到的自由基中间体参与对映体选择性自由基转化，其中结合的手性单元决定对映体选择性。最终，发生消除反应以打破形成的共价键，提供手性产物并再生自由基催化剂。这种不对称自由基催化的主要困难在于缺乏有效的手性催化剂，在其上手性单元应该是广泛可用的和易于安装的，更重要的是应该与自由基中心合作以获得高催化效率和对映体选择性。因此，到目前为止，只有非常有限数量的手性自由基催化剂和相关的对映选择性反应被报道。例如，Zhang课题组报道了一系列钴基金属催化剂，其中手性卟啉配体在控制反应性和立体选择性方面发挥了双重作用。这些钴催化剂特别有效地活化了重氮和叠氮化合物，然后引发了对映体选择性催化自由基转化。2014年，Maruoka组设计了一种有机硫基自由基，可以催化乙烯基环丙烷和烯烃的不对称环加成反应，其中应变促进的开环是有利于硫基自由基加成的重要驱动力。最近，Miller和他的同事报道了一种使用基于多肽的硫基自由基的模拟不对称催化反应。尽管有这些令人兴奋的发现，但这些自由基催化剂固有的反应性限制了它们对其他类型催化反应的适用性。此外，手性组分的种类有限，手性前催化剂的制备通常需要一系列较长的步骤，从而阻碍了其应用。为了实现概念上独特且普遍适用的不对称自由基催化，迫切需要找到一组元素自由基催化剂，这些催化剂不仅具有特定的化学反应活性，能够实现机械上不同的催化循环，而且还可以很容易地与广泛可用的手性单元连接，并且容易实现结构多样化。N-杂环卡宾(NHC)-硼基自由基是一类与NHC组分连接的以硼为中心的自由基，已经显示出特殊的化学反应活性，并在化学合成中得到了应用。这些自由基可以在自由基引发剂的帮助下，通过氢原子抽提从现成的NHC-BH₃络合物中容易地生成。Walton等人认为，NHC-硼基与烯烃的加成是一个可逆过程，这表明这些自由基可以用作自由基加成-消除过程中的有效催化剂。在此基础上，报道了 N-H₂C-硼基自由基催化N-(2-乙炔基芳基)芳胺的环异构化反应。受这一发现的鼓舞，该研究认为使用手性NHC连接的硼基作为催化剂将能够实现非凡的对映选择性催化自由基反应。众所周知，各种手性NHC前体要么可以在商业上获得，要么可以很容易地制备，在碱存在下用BH₃·THF简单地处理就可以得到大量台架稳定的手性NHC-BH₃络合物。这一优势使得很容易获得与各种结构可调的手性成分捆绑在一起的大量NHC-硼基自由基库，这对于反应筛选和开发具有很高的价值。

二、研究成果

中国科学技术大学的汪义丰、傅尧和张凤莲联合研究团队报道了一系列手性N-杂环卡宾(NHC)连接的硼基自由基催化剂，可用于催化不对称自由基环异构化反应。这种催化剂的制备非常简便，只需利用易得的NHC-硼烷络合物即可生成，并且手性NHC组分的广泛可用性为立体化学控制提供了巨大的优势。研究团队通过机理研究证明，催化循环包括一系列的硼基自由基加成、氢原子转移、环化和硼基自由基催化剂消除等步骤，其中手性NHC亚基决定了自由基环化的对映选择性。这种催化作用使得可以从简单的起始材料中不对称构建有价值的手性杂环产物。这一重要研究成果为实现不对称反应提供了新的途径，该研究成果以"Screening strategy for developing thermoelectric interface materials"为题发表在《Science》上。

三、图文速递

图 1. 用于催化对映选择性反应的自由基催化剂

有机自由基在各种反应中通常作为化学计量促进剂或中间体参与。自由基催化剂首先与前手性底物发生加成反应，形成共价键。所得的自由基中间体随后参与对映选择性自由基转化，其中手性单元的结合决定了对映选择性。最后，发生消除反应以破坏形成的共价键，同时生成手性产物并再生自由基催化剂。然而，实现不对称自由基催化的主要挑战在于缺乏合适的手性催化剂。这种手性催化剂需要具备广泛可用且易于安装的手性单元，并与自由基中心配合以实现高催化效率和对映选择性。因此，迄今为止只有少数手性自由基催化剂及相关对映选择性反应报道。研究团队提出了两种硼基自由基催化的环异构化反应，并采用不同的催化循环。在循环A中，当R1具有更强自由基稳定能力时，NHC-硼基自由基攻击底物1的Ca位，生成乙烯基中间体I。随后发生1,6-氢原子转移，生成烷基自由基II，然后进行5-外切环化反应，形成基团III并构建五元环骨架。硼上的手性单元使得自由基的运动轨迹偏向于接近硼取代的烯基碳原子，从而实现对映体控制。最后，NHC-硼基自由基催化剂从中间体III上消除，完成催化循环，生成产物2。对于芳环连接在底物Ca上的情况，NHC-硼基自由基催化剂会加成到底物3的Cb位，然后通过1,5-H转移、环化和消除步骤完成催化循环，得到产物4。同样，对映选择性由环化步骤中的手性NHC组分决定。

图 2.反应进展

为了验证本文所提出的两种催化循环的可行性，研究团队选择了1a和3a作为反应开发的模型底物。对照实验的结果表明，在没有自由基引发剂的情况下，这两种转化不会发生反应，从而证实了它们是自由基反应机制。这一发现鼓舞了研究团队，他们随后使用手性NHC-BH₃作为预催化剂来研究对映选择性硼基自由基催化的转化。图2(A)展示了硼基自由基催化的N-苄基高炔丙胺1a的不对称环异构化反应。图2(B)展示了硼基自由基催化N-苄基-吲哚-7-基丙炔酸酯3a的不对称环异构化反应。而图2(C)则展示了手性NHC-BH₃预催化剂的筛选过程。

图 3. NHC-硼基自由基催化N-苄基高炔丙胺1的不对称环异构化的底物范围

通过催化循环A和B，NHC-硼基自由基展示了对映选择性异构化反应的广泛底物适应性和良好至优异的对映控制水平。在使用B-1作为预催化剂和偶氮二环己烷甲腈(ACCN)作为自由基引发剂的条件下，多种N-高炔丙基胺1以立体选择性转化为相应的2-芳基-3-亚苄基吡咯烷2。

图 4. NHC-硼基自由基催化N-苄基高炔丙胺1的不对称环异构化的底物范围

在使用2,2'-偶氮二(2,4-二甲基)戊腈(ABVN)作为自由基引发剂的条件下，添加20mol%的B-5催化剂，成功地进行了1-苄基-7-炔基-吲哚3的环化异构化反应。该反应以良好的收率和对映选择性提供了广泛的吡咯并[3,2,1-ij]喹啉4产物。

图 5. 合成应用和催化分子间反应

为了展示这两种催化环异构化反应的合成实用性，得到的环状产物可以轻松转化为各种通用的结构单元。这种不对称自由基催化方案还提供了高效的方法来合成环噻啶和N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂Ro67-8867的关键中间体。同时，不对称NHC-硼基自由基催化也适用于对映选择性的分子间[2+2+2]环化反应。

图 6. 1a与源自B-1的硼基自由基催化剂反应的对映选择性分析

手性硼自由基展现出出色的催化功能，通过炔烃的选择性加成、氢原子转移、分子内环化和消除等基元步骤，构建了硼自由基催化循环。在自由基环化步骤中，手性组分存在于氮杂卡宾上，为自由基中间体的对映选择性建立了手性环境。此外，通过使用量子化学计算、电子顺磁共振(EPR)光谱、氘代标记实验等多种方法，研究团队详细解释了催化反应机理和立体选择性的来源，实现了对催化过程的精确调控。这为基于人工智能的催化剂精确设计奠定了理论基础。

四、结论与展望

该研究报道了一种通用且高效的不对称NHC-boryl自由基催化模式的发展，该模式能够通过快速组装一系列富含对映体的五元和六元杂环来实现不对称自由基环异构化反应。催化循环通过硼基自由基对炔烃的加成、氢原子转移(HAT)、环化和消除硼基自由基催化剂的一系列过程来进行。在这个过程中，手性NHC单元创造了一个手性微环境，在C-C键形成环化步骤中发挥有效的立体化学控制。通过实验和计算研究，阐明了反应机理和对映体选择性的来源。这种催化作用使得可以从简单的起始材料不对称构建有价值的手性杂环产物。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg1322

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